Appunti di chimica farmaceutica 1

Chemioterapici: Meccanismi d'Azione e Relazione Struttura-Attività (SAR)

Il documento classifica i chemioterapici in base al loro meccanismo d'azione principale, fornendo dettagli su componenti e SAR rilevanti:

BLOCCANTI DELLA SINTESI DEL DNA

• Sulfamidici: Inibiscono la diidropteroato sintetasi legandosi al posto del PABA. SAR: Gruppo amminico e solfonamidico in para sono essenziali; gruppo NH2 libero o facilmente rimovibile; anello benzenico importante.
• 2,4-Diammino-Pirimidine: Bloccano la diidrofolato reduttasi. Es: Trimetoprim, Pirimetamina (antiprotozoario).
• Nitroderivati Eterociclici: Bloccano la sintesi del DNA. Es: Azomicina (antiprotozoario/amebiasi). SAR: Composti attivi hanno gruppo nitro ridotto.
• Chinoloni: Agiscono sulla girasi batteriale, impedendo il superavvolgimento del DNA e la replicazione. Es: Norfloxacina. SAR: Doppio legame essenziale; Fluoro in 6 aumenta lipofilia; R in 7 aumenta spettro.

INIBITORI DELLA SINTESI DELLA PARETE

• Fosfomicina: Inibisce l'enzima enolpiruvato transferasi, formando un lattil etere. SAR: Resistente a plasmidi.
• Cicloserina: Inibisce l'alaninoracemasi. SAR: Ampio spettro, antitubercolare di 2a scelta, tossica sul SNC.
• Antibiotici Beta-Lattamici: Si legano alle transpeptidasi PBP. SAR:
• Penicilline: Anello β-lattamico + anello tiazolidinico. Gruppo elettron-attrattore su catena acilamminica aumenta resistenza. Meticillina resistente a B-lattamasi grazie a ingombro sterico.
• Cefalosporine: Nucleo B-lattamico + nucleo diidrotiazinico. Resistenti a B-lattamasi. Possibili modifiche in 7α (proprietà, resistenza, spettro) e 3 (farmacocinetica).
• Oxacefem/Monobattami: B-lattami monociclici.
• Glicopeptidi: Inibiscono sintesi parete formando omodimero. Es: Vancomicina (7 amminoacidi, lineare, tossica sui reni), Teicoplanina (4 anelli fenolici).

INIBITORI DELLE β-LATTAMASI

• Acido Clavulanico: Inibitore irreversibile non competitivo (substrato suicida). Usato in associazione a penicilline.
• Sulbactam: Inibisce β-lattamasi.

MODIFICATORI DELLA PERMEABILITA' DI MEMBRANA

• Antibiotici Polipeptidici: Es: Polimixina B (altera permeabilità, tossica). SAR: Lineari, neuro e nefrotossica.
• Polieteri Ionofori: Trasportano ioni attraverso la membrana, alterando il gradiente. Es: Valinomicina (selettività per K+), Gramidicina (forma poro).

INIBITORI BIOSINTESI PROTEINE (RIBOSOMA 70S= 30S+50S)

• BLOCCANTI 30S - Amminoglicosidi: Bloccano subunità 30S causando sintesi proteica errata. Es: Streptomicina, Kanamicina, Amikacina. SAR: Fortemente basica e idrofila, tossicità renale, cocleo-vestibolare.
• BLOCCANTI 50S:
• Macrolidi: Favoriscono il distacco del tRNA. Es: Eritromicina A. SAR: Grande anello lattonico.
• Lincosamidi: Stesso meccanismo dei macrolidi. Es: Lincomicina. SAR: Struttura eritreo.
• Cloramfenicolo: Blocca sintesi proteica. SAR: Tossico, 2 centri chirali, non basico, antibiotico di 2a scelta.
• BLOCCANTI ENTRAMBE SUB - Tetracicline: Inibiscono legame amminoacil-tRNA. Non discriminano tra 70S e 80S. SAR: Anello di sanciclina, 5 centri chirali, gruppo ammidico in 2 fondamentale.

ANTIMICOBATTERICI

• Antitubercolari:
• Isoniazide (INH): Si lega al NADH impedendo riduzione acidi grassi per acidi micolici. SAR: Profarmaco.
• Ansamicine (Rifamicina B, Rifampicina): Alterano la sintesi proteica.
• Pirazinamide.
• Etambutolo: Interferisce con la sintesi della parete.
• Antilebbra - Dapsone: Meccanismo analogo ai sulfamidici.

ANTIMICOTICI O ANTIFUNGINI

• Derivati Azolici: Interferiscono con la sintesi dell'ergosterolo. Es: Miconazolo, Ketoconazolo. SAR: Antifungini sistemici.
• Macrolidi Polienici: Modificano la permeabilità di membrana. Es: Nistatina. SAR: Antifungini sistemici.

ANTIPROTOZOARI O ANTIPARASSITARI

• Giardiasi/Tripanosomiasi - Metronidazolo: Inibisce DNA. SAR: Profarmaco.
• Antimalarici - Clorochina: Agisce durante stato eritrocitario del plasmodio. SAR: Cl in 7 aumenta attività.

ANTIELMINTICI

• Antielminti nel Sangue: Es: Lucantone, Icantone. SAR: Effetti collaterali gravi ed epatotossicità.

ANTIVIRALI

• Antimetaboliti: Codificano proteine virali errate.
• Pirimidinici: Idossuridina, Zidovudina (agisce su trascrittasi inversa). SAR: Derivati dalla Timidina.
• Purinici: Aciclovir, Valaciclovir (profarmaco con maggiore biodisponibilità). SAR: Nucleosidi aciclici.
• Inibitori Proteasi nell'HIV: Inibiscono formazione proteine virali. Es: Saquinavir, Ritornavir.

ANTITUMORALI

• Agenti Alchilanti: Alchilano le basi del DNA formando appaiamenti errati. Es: Mostarde Azotate (Mecloretamina, Clorambucile, Melfalan), Mannomustina, Uramustina, Ciclofosfamide, Aziridine (Tio-Tepa), Alchilsolfonati (Busulfan), Nitrosouree (Carmustina, Lomustina), Derivati Triazenici (Dacarbazina).
• Complessi del Platino - Cisplatino: Platino e-povero, attacca nucleofilicamente il DNA. SAR: Complesso inattivo con Cl-, si attiva con H2O. Legami NH3 molto forti.
• Antimetaboliti:
• Inibitori Diretti Sintesi Timidina - Fluorouracile: Forma 5FdUMP, blocca timidato sintetasi. SAR: Profarmaco.
• Indiretti - Metotressato: Blocca diidrofolato reduttasi.