Riassunti VERIFICATO
Analisi di Linkage e GWAS
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Di cosa parla
- Analisi di Linkage: Metodo statistico per mappare loci cromosomici responsabili di malattie monogeniche mendeliane in famiglie, basato sulla frequenza di ricombinazione (theta). Maggiore è la frequenza di ricombinazione (theta ≥ 0.5), più i loci sono distanti o su cromosomi diversi; minore è theta (< 0.5), più i loci sono vicini e tendono a essere ereditati insieme.
- Obiettivo Linkage: Identificare una regione minima cromosomica e la mutazione responsabile della malattia (cloning posizionale). Richiede famiglie con tratti mendeliani e marcatori polimorfici (SNP, microsatelliti).
- Lod Score (Z): Metodo probabilistico usato nell'analisi di linkage umana. Calcola la probabilità di linkage rispetto all'assenza di linkage. Un Z > 0 indica che l'ipotesi di linkage è più probabile; Z < 0 supporta l'indipendenza. Un valore di Z ≥ 3 è considerato significativo, indicando che l'ipotesi di linkage è 1000 volte più probabile dell'ipotesi di indipendenza.
- Studi di Associazione (GWAS): Utilizzati per caratteri multifattoriali, dove il fenotipo è influenzato da molti geni con piccoli effetti individuali, rendendo l'analisi di linkage inadeguata. Si basano su studi caso-controllo in popolazioni (individui affetti vs. non affetti) per identificare varianti genetiche (SNPs) associate all'aumento del rischio di malattia.
- Linkage Disequilibrium (LD): Fondamentale per i GWAS, è l'associazione non casuale di alleli tra loci sullo stesso cromosoma. Consente di risalire a informazioni su varianti non direttamente analizzate tramite Tag SNPs.
- Test di Associazione: Si convertono le frequenze genotipiche in alleliche, si calcolano le frequenze attese sotto l'ipotesi di non associazione e si usa il test del Chi-quadro (X2). Un p-value inferiore a 0.005 (con correzione di Bonferroni per test multipli) indica associazione significativa.
- Odds Ratio (OR): Misura l'associazione; un OR > 1 indica che l'allele aumenta il rischio di malattia, OR < 1 indica un effetto protettivo. Non si calcola il rischio relativo negli studi caso-controllo.
- Utilità dei GWAS: Fornire indicazioni sui meccanismi patologici, sviluppare nuovi farmaci e target terapeutici. Contribuiscono alla medicina personalizzata, sebbene le singole varianti abbiano spesso un effetto predittivo limitato. I Polygenic Risk Scores (PRS) combinano effetti di più varianti per una stima del rischio individuale.
- Confronto Linkage vs. GWAS: Entrambi mappano geni e usano SNP. Linkage è per malattie monogeniche, richiede un modello ereditario noto e analizza famiglie. GWAS è per tratti multifattoriali, non richiede un modello ereditario noto, analizza popolazioni e si basa su LD per trovare associazioni senza ipotesi iniziali specifiche, scansionando l'intero genoma.